项目推介 | 基于AI设计和两步法筛选的线粒体疾病药物发现及转化

发布日期：2025-2-24 14:51:36　浏览次数：

2025中国（杭州）国际生物医药数字化发展论坛暨生物医药产业博览会将于2025年6月11日-13日在杭州国际博览中心举办。博览会，积极响应国家关于生物医药新质生产力的战略引导，大力倡导并实施数字化创新生物医药的相关政策。通过“会”“展”结合旨在构建生物医药的产需对接平台，助力参展企业品牌宣传与商务对接。

博览会广泛覆盖原料药及中间体、生物制药、制剂，药用辅料、天然提取物、合同定制、制剂设备、原料药设备、包装设备与材料、洁净设备与工程以及实验室建设与系统等领域的新技术和新产品，并深度聚焦抗体药物、细胞药物、基因药物、核酸药物等前沿创新企业。通过上下游产业的紧密联动，成功搭建起一个涵盖政府、临床机构、企业、科研机构及资本市场的多元化、生态化交流平台。促进生物医药创新成果落地，推动产业链上下游的深度合作与共赢。

研发背景

线粒体是真核细胞的能量代谢中心和信号转导中枢，线粒体功能障碍将导致一系列临床异质性疾病暨线粒体疾病，主要累及心脏、脑、骨骼肌等高能量需求的组织和器官。肥厚型心肌病（HCM）是心源性猝死的常见原因，患者的心肌细胞常存在严重的线粒体结构损伤和功能异常。

HCM在世界范围内的人群发病率约为0.2%，患者年死亡率约为1%。HCM现有药物治疗主要是缓解症状，尽管心肌肌球蛋白变构抑制剂玛伐凯泰（Mavacamten）成为首个治疗HCM的靶向药物，于2022年获得美国FDA批准上市用于治疗梗阻型HCM患者，但目前仍缺乏有效针对能量代谢异常等具体病因的药物。

靶点简介

视神经萎缩蛋白1（optic atrophy protein 1，OPA1）作为线粒体动力蛋白样GTP酶，不仅介导线粒体内膜融合，调控线粒体动力学，而且在线粒体嵴形成和维持线粒体内膜完整性等方面发挥关键作用。OPA1因与常染色体显性遗传性视神经萎缩有关而得名，然而近年来大量证据表明，OPA1的稳态表达水平异常、或单体/寡聚体平衡失调会导致线粒体嵴重塑、能量代谢紊乱和线粒体功能障碍，引起心肌肥大、心力衰竭等心血管疾病。OPA1是HCM治疗的新靶点。

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图1. OPA1介导线粒体嵴形成和维持示意图（引自J Clin Invest）

基于疾病特异性细胞模型的创新药物筛选策略

以靶点为中心的药物发现投入大、耗时长。基于疾病特异性细胞模型的药物筛选适用于未知机制或复杂疾病，如线粒体疾病。由于线粒体数目众多，且mtDNA分子呈多拷贝，目前线粒体疾病的细胞和动物模型构建难度大，严重限制了其药物发现进展。

已知的线粒体疾病药物筛选多采用单一模型。本项目创立了线粒体药物的两步法表型筛选系统，首先利用患者特异性转线粒体细胞模型高通量筛选药物，再利用患者特异性iPSC定向分化细胞模型对药物进行第二步筛选，能极大降低线粒体疾病药物发现的时间和费用，增加药物筛选的效率。

项目简介

项目名称：线粒体疾病的药物发现及转化

药物类型：小分子药物

分子机制：OPA1激活剂

适应症：肥厚型心肌病，可扩展至其他线粒体疾病

项目阶段：Pre-PCC

合作模式：转让/许可/合作开发

项目数据

通过AI设计和化学测试优化，结合两步法筛选得到新型小分子化合物ZUM-5a（图2），该化合物与OPA1的互作位点和互作模式明确，亲和力高；EC50约10 nM级，细胞毒性浓度高达10 mM级，两者相差约百万倍。

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图2. 两步法筛选线粒体药物示意图（引自J Clin Invest）

ZUM-5a显著改善血管紧张素2诱导的心肌肥厚小鼠心脏功能。经ZUM-5a给药后，小鼠二维心超检测显示射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）均显著升高，舒张期室间隔（IVSd）和左心室舒张期后壁厚度（LVPWd）等心脏病理指标均显著改善。

第三方CRO验证，ZUM-5a显著改善腹主动脉狭窄术构建的心肌肥厚大鼠心脏的病理表型。经ZUM-5a给药低剂量、高剂量和阳性药Mavacamten处理的心肌肥厚大鼠，其EF、FS、IVSd、LVPWd，以及HW/BW等各项心脏病理生理指标等均有显著性改善。其中，针对EF和FS指标，ZUM-5a高剂量组的改善作用显著优于阳性药组。

第三方CRO验证，ZUM-5a显著改善大鼠房颤的病理表型。ZUM-5a给药低剂量组、高剂量组和阳性药胺碘酮组的心电图单位时间房颤发生次数与模型组比较有显著性减少，ZUM-5a给药低剂量组、高剂量组与阳性药组相比，减少房颤发生次数作用相当。

项目亮点

本项目致力于开发针对肥厚型心肌病（罕见病）的First-in-calss线粒体靶向药物，以下是项目的几个亮点：

1.高通量的线粒体药物筛选平台

本项目自主建立的基于疾病细胞模型的两步法表型筛选适合用于存在复杂机制的线粒体疾病，且该方法将iPSCs与高通量药物筛选结合，能显著提高线粒体药物筛选效率和成功的概率。利用该平台除筛选到HCM药物外，还成功应用到针对线粒体聋病的药物筛选中。

2. 药效显著

候选化合物ZUM-5a显著改善HCM大鼠心肌肥厚状态与阳性药Mavacamten相当，在EF和FS指标上，高剂量组改善作用显著优于阳性药Mavacamten组。

3. 具有治疗房颤的潜力

已知房颤是HCM患者最常见的持续性心律失常，研究发现每年有2%～3.8%的HCM患者会被新诊断为房颤，总体发生率在20%~30%，这会增加此类患者心力衰竭、卒中/栓塞及死亡的风险。而项目前期大鼠房颤动物模型已证实ZUM-5a可显著减少房颤发生的次数，说明其具有治疗HCM合并房颤患者潜力。

4. 可拓展其他适应症

本药物不仅针对HCM，且可拓展适应症至其他线粒体疾病。

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